2017年8月Cell期刊的亮点研究

青丘白浅

1.Cell：重磅！揭示自身免疫疾病中表位扩散之谜doi:10.1016/j.cell.2017.07.026


图片来自Carroll lab/Boston Children's Hospital。
美国哈佛医学院波士顿儿童医院的Michael Carroll团队多年来一直在研究狼疮模式小鼠，以便更好地理解自身免疫疾病的复杂细节。他们最新的发现揭示出缺乏控制的B细胞---能够产生抗体并且对免疫系统进行编程来攻击某些抗原的免疫细胞---能够触发身体发起自身免疫攻击。除此之外，B细胞的免疫靶向指令还能够快速地扩展，从而对体内的更多组织发起攻击。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上，论文标题为“Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers”。
Carroll和他的团队认为他们的发现最终能够揭示一种被称作表位扩散（epitope spreading）的生物学现象。表位扩散指的是当免疫系统开始攻击体内其他部位表面上的之前未被要求摧毁的抗原。
为了理解是什么导致表位扩散，Carroll团队在一种通常被称作狼疮的自身免疫疾病模式小鼠中采用了一种被称作“五彩纸屑（confetti）”的技术。通过研究小鼠，Carroll团队利用荧光“标记”蛋白区分不同的B细胞，正如人体中那样，这些B细胞是协助发起免疫反应的细胞。当身体识别一种抗原（外源的蛋白，或者在自身免疫疾病中，将自身的抗原视作为外源的）时，B细胞聚集在被称作生发中心（germinal center）的细胞簇中。
在这些生发中心内，作为对被检测到的抗原作出的反应，B细胞产生竞争性的抗体，这些抗体相互竞争以便产生最好的抗体来完成中和这种入侵的威胁的任务。最终，这些最好的携带着最为有效抗体的B细胞克隆触发免疫攻击。然而，如果身体不正确地识别到它自己的组织表面上的一种“自身抗原”，那么这种高度有效的过程能够造成严重破坏。
通过利用荧光颜色区分B细胞克隆，Carroll团队观察到相同的生发中心活性在自身免疫反应期间发生。在狼疮模型中，这些B细胞“颜色”努力产生自身抗体。
van der Poel说，“这真地是微观世界中的自然选择。一旦被激活，存在10种不同的颜色来代表不同的B细胞克隆。在一到两个星期内，这种颜色多样性开始发生转变---最终一种颜色占据主导地位，这代表着单个B细胞克隆胜出。”
2.Cell：中美科学家开发出CAPTURE技术原位分析染色质相互作用doi:10.1016/j.cell.2017.08.003
在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院、复旦大学、清华大学和美国德克萨斯大学的研究人员开发出一种新的系统来鉴定和描述控制人基因组中的调节性DNA序列活性的分子组分。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上，论文标题为“In Situ Capture of Chromatin Interactions by Biotinylated dCas9（利用生物素化的dCas9原位捕获染色质相互作用）”。论文通信作者为复旦大学生物医学研究院周锋（Feng Zhou）研究员和德克萨斯大学西南医学中心的徐剑（Jian Xu）教授。
这种系统被称作CAPTURE（CRISPR Affinity Purification in situ of Regulatory Elements, 原位CRISPR亲和纯化调节元件），提供一种同时分离基因组序列结合蛋白以及研究它们与RNA和DNA之间的相互作用的方法。
CAPTURE方法是通过改变CRISPR基因组编辑系统的用途而被开发出来的。CRISPR系统包括Cas9蛋白，即一种经向导RNA（gRNA）引导结合到靶DNA上的酶。CAPTURE的工作机制是利用gRNA将一种失活的Cas9版本（dCas9）引导到研究人员想要研究的DNA序列元件上，而且dCas9接受生物素标记。随后，生物素化的dCas9---与其他的蛋白、RNA和跟dCas9在染色体上的位置相关联的DNA序列一起---经过链霉亲和素亲和纯化，就能够被分离出来和接受研究。这就使得鉴定和描述整个基因组中的调节区域和与这些调节区域结合的蛋白成为可能。
作为概念研究，这些研究人员利用CAPTURE方法成功地鉴定出很多已知的和新的人端粒结合蛋白。端粒是短的位于染色体末端的重复DNA序列，保护着我们的染色体免受磨损或与附近的染色体融合在一起。接着，他们在人血细胞中发现了调节异常的β-珠蛋白基因表达的新机制。β-珠蛋白是血红蛋白的一个至关重要的亚基，而血红蛋白负责我们的肺部和身体组织之间的氧气和二氧化碳交换。β-珠蛋白基因表达变化与遗传性血红蛋白疾病（如镰状细胞疾病）相关联。当前，镰状细胞疾病影响着世界5%的人口。
3.Cell：蛋白TSP-1促进肺干细胞产生肺泡细胞doi:10.1016/j.cell.2013.12.039
根据一项来自美国波士顿儿童医院的新研究，人们有朝一日可能能够通过导入一种蛋白指导肺干细胞(lung stem cell)分化为修复肺部损伤所需的特定细胞类型来治疗几种肺部疾病。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Lung Stem Cell Differentiation in Mice Directed by Endothelial Cells via a BMP4-NFATc1-Thrombospondin-1 Axis”。
在这项研究中，来自波士顿儿童医院干细胞研究项目的Carla Kim博士、Joo-Hyeon Lee博士和他们的同事们发现一种由于损伤而被激活的新途径指导肺干细胞转化为特定类型的细胞。通过在小鼠模式动物中增强这种自然途径的活性，他们成功地增加肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cell)的产生，其中这些肺泡上皮细胞位于肺泡内壁上，即气体交换发生的地方。在诸如肺纤维化和肺气肿之类的疾病中，这些上皮细胞遭受不可逆的损伤。
利用一种模拟肺部环境的三维培养模型，研究人员证实即便单个肺干细胞也能够经诱导产生肺泡上皮细胞和气道上皮细胞。通过加入蛋白thrombospondin-1(TSP-1)到这些干细胞培养物中，他们能够促进这些干细胞产生肺泡细胞。
Kim和Lee在肺纤维化小鼠模式动物中开展实验。只需获取位于肺部小血管内壁的内皮细胞---这些细胞能够天然地产生TSP-1---并体外培养后，将这些体外培养的细胞周围的液体直接注射这些小鼠体内，就能够逆转它们的肺部损伤。相反地，当在三维培养中使用缺乏TSP-1的肺内皮细胞时，这些干细胞产生更多的气道细胞。在经过改造缺乏TSP-1的活小鼠体内，气道修复能力在损伤之后增强了。
4.Cell：重大进展！维生素C可促进白血病干细胞死亡，有望用于治疗白血病doi:10.1016/j.cell.2017.07.032


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032
在一项新的研究中，来自美国纽约大学医学院等研究机构的研究人员发现维生素C不会导致骨髓中存在缺陷的造血干细胞（即白血病干细胞）发生增殖形成血癌，而是促使它们发生分化和凋亡。相关研究结果于2017年8月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression”。
这些研究人员说，在某些白血病患者中，已知某些基因变化会降低酶TET2促进白血病干细胞分化为成熟的最终会死亡的血细胞的能力。这项新的研究发现维生素C在经过基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。论文共同通信作者Benjamin G. Neel说，“我们对高剂量的维生素C可能安全地治疗由TET2缺失性的白血病干细胞导致的血液疾病的前景感到激动人心，而且很可能是与其他的靶向疗法联合使用。”
在10%的急性髓性白血病（AML）患者中存在降低TET2功能的基因突变，在30%的骨髓增生异常综合症中存在TET2基因突变，在将近50%的慢性骨髓单核细胞性白血病中存在TET2基因突变。
5.Cell：重磅！利用改进的CRISPR/Cas9系统校正微卫星重复扩增疾病中的RNA缺陷doi:10.1016/j.cell.2017.07.010
在此之前，CRISPR-Cas9基因编辑技术仅能够被用来操纵DNA。在2016年的一项研究中，美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在一种被称作RNA靶向性Cas9（RNA-targeting Cas9, RCas9）的方法中改变这种技术的用途，利用它追踪活细胞中的RNA（Cell, doi: 10.1016/j.cell.2016.02.054）。在一项新的研究中，这些研究人员将RCas9又向前推进一步：他们利用这种技术校正导致微卫星重复扩增疾病（microsatellite repeat expansion diseases）的分子错误。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Elimination of Toxic Microsatellite Repeat Expansion RNA by RNA-Targeting Cas9”。微卫星重复扩增疾病包括1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、最为常见的遗传性肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和亨廷顿舞蹈病。
这些研究人员在实验室针对导致微卫星重复扩增疾病的RNA测试了这种新的RCas9系统。RCas9清除了95%以上的与1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、最为常见的ALS和亨廷顿舞蹈病相关的RNA病灶。这种方法也清除了95%的在实验室培养的患者肌强直性营养不良细胞中存在错误的重复性RNA。
另一种衡量成功的指标在于MBNL1。MBNL1是一种在正常情形下结合到RNA上的蛋白，但是1型肌强直性营养不良中的RNA病灶阻止它结合到它的上百种天然的RNA靶标上。当这些研究人员采用RCas9时，他们在患者肌肉细胞中逆转了93%的存在功能障碍的RNA靶标，而且这些细胞最终类似于健康的对照细胞。
6.两篇Cell证实低热量饮食通过生物钟重编程阻止衰老doi:10.1016/j.cell.2017.07.042; doi:10.1016/j.cell.2017.07.035
研究衰老如何影响生物钟控制代谢通路的科学家们发现低热量饮食（low-calorie diet, 也译作低卡路里饮食）有助让这些能量调节过程运转，并且有助让身体更加年轻。
在一项新的研究中，美国加州大学尔湾分校表观遗传学与代谢中心主任Paolo Sassone-Corsi和同事们揭示出作为生理衰老（physiological aging）的结果，生物钟（或者说昼夜节律）如何发生变化。这种生物钟控制的直接与这种衰老过程相关联的通路是建立在细胞内高效的能量代谢的基础上的。相关研究结果发表在2017年8月10日的Cell期刊上，论文标题为“Circadian Reprogramming in the Liver Identifies Metabolic Pathways of Aging”。
Sassone-Corsi团队获得相同的一组小鼠在6个月大和18个月大时的肝脏组织样品，随后开展测试。这些研究人员发现尽管在较老小鼠的生物钟控制的代谢系统中，这种24小时周期（24-hour cycle）仍然是相同的，但是基于细胞的能量使用，开启和关闭基因的生物种机制发生显著的变化。简而言之，较老的细胞低效率地加工能量。
在发表在同期Cell期刊上的另一项标题为“Aged Stem Cells Reprogram Their Daily Rhythmic Functions to Adapt to Stress”的研究中，来自西班牙巴塞罗那生物医学研究所的Salvador Aznar Benitah团队与Sassone-Corsi团队合作测试了生物钟在来自年轻小鼠和年老小鼠的皮肤干细胞中的运转情况。他们也发现低热量饮食维持了大多数年轻的生物钟功能。
7.Cell：重磅！揭示免疫检查点抑制剂攻击癌症机制doi:10.1016/j.cell.2017.07.024


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.024
在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员报道，阻断T细胞表面上的两个不同检查点的癌症免疫疗法通过增殖浸润到肿瘤中的不同类型的T细胞，对癌症发动免疫攻击。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”。论文通信作者为德州大学MD安德森癌症中心免疫学系主任Jim Allison教授和Allison实验室博士后研究员Spencer Wei博士。
这些研究人员分析了来自接受抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人黑色素瘤的浸润性T细胞。利用质谱流式细胞技术（mass cytometry），他们分析了33种细胞表面标志物和11种细胞内标志物来描述这些浸润性T细胞。
当分析浸润性T细胞时，Wei和同事们发现：（1）抗CTLA-4检查点抑制剂导致ICOS（一种免疫刺激蛋白）阳性的CD4效应T细胞发生增殖，而且这些细胞与小鼠中存在的更小肿瘤强烈地相关联；（2）抗PD-1检查点抑制剂和抗CTLA-4检查点抑制剂极大地导致CD8 T细胞（T细胞家族中最为强大的杀伤性细胞）发生增殖，而且它们与小鼠中存在的更小肿瘤强烈地相关联；（3）这些PD-1阳性CD8 T细胞具有一种精疲力竭类似的表型（exhausted-like phenotype），而且它们具有缺乏活性的标志物（包括其他的免疫检查点），不过不一定是没有活性的，可能仍然具有显著的功能性。
8.Cell：在神经元水平上瘦下来doi:10.1016/j.cell.2017.06.045
时下，肥胖的人越来越多，毫不夸张地说，肥胖已经成为危害人类健康的一大因素。此种“盛况”下，减肥产品也变得颇有市场，走在街头、打开电视，五花八门的减肥广告扑面而来。但悲惨的是，虽然有这么多的减肥产品，真正健康有效的却是打着灯笼也难找。面对胖子们的困境，以拯救天下苍生为己任的科学家们自然不会坐视不管，他们进行了大量研究，苦苦寻觅能够一掌拍死“顽敌”的大招。近日，美国洛克菲勒大学等机构开展的一项最新研究表明，要想彻底解决人类肥胖这个问题，答案或许就藏在你我的脑子里。他们的研究结果发表在了顶级期刊 Cell 上。
在研究中，Nectow 等人以小鼠为实验对象，并将注意力集中在了中缝背核。他们利用先进的 iDISCO 技术给小鼠做全脑成像，结果显示，对于处于饥饿状态的小鼠而言，大脑的这部分区域处于激活状态。而另一些暴吃的小鼠，其中缝背核则呈现出另一种活化模式。所有这些研究结果清晰地表明，大脑这个特殊区域的神经元在摄食行为中扮演着某种角色。
利用两种已被证明为可随意激活目标神经元的方法——一种为光学手段，另一种为化学手段——研究人员能够“打开”肥胖鼠的谷氨酸释放细胞。这会抑制小家伙们的摄食行为，使之体重下降。另一方面，如果在大脑的这个区域触发的是γ- 氨基丁酸释放神经元，那么将会看到截然相反的效应，小鼠会吃下更多的食物。值得注意的是，启动“饥饿感神经元”自动关闭了“饱腹感神经元”，使效应最大化。
9.Cell：大规模RNAi筛选鉴定出对癌症重要的基因doi:10.1016/j.cell.2017.07.005


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.005
在一个新的研究中，研究人员在癌症中开展大规模的RNAi筛选，在将近400个人癌细胞系中系统性地抑制7800多个基因，从而为多种类型的癌症鉴定出潜在新的治疗靶标。这为会癌症患者治疗产生影响。相关研究结果发表在2017年7月27日的Cell期刊上，论文标题为“Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening”。论文通信作者为美国诺华生物医学研究所的E. Robert McDonald和Tobias Schmelzle。这项研究是DRIVE计划（Project DRIVE）的一部分。
在这项研究中，这些研究人员使用了一种被称作癌细胞系百科全书（cancer cell line encyclopedia）的功能性工具。这种工具是由诺华生物医学研究所与布罗德研究所在几年前合作开发出的，它收集了1000多种不同的细胞系，并且记载了它们的突变和基因表达等分子特征。
这些研究人员试图对癌症基因组进行功能性标注。他们最初对癌症基因组中的突变和基因表达进行描述，但是这并不能告诉人们每种类型的癌症在乎哪些基因。这就是DRIVE计划想要鉴定出的。因此，在一种特定的癌症（比如黑色素瘤）中，黑色素瘤在乎哪些基因，这些基因与肺癌在乎的基因是相同的还是不同的。
10.Cell：在大脑中并不是所有的蛋白聚集物都是有害的doi:10.1016/j.cell.2017.06.022
2017年8月5日/生物谷BIOON/---神经退行性疾病的一个常见特征是永久性的不溶性蛋白缠结物在细胞中形成。在阿尔茨海默病患者中发现的β-淀粉样蛋白斑块和在肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）患者大脑的运动神经元中发现的包涵体（inclusion body）是其中的两个例子。这些聚集物和类似它们的其他缠结物能够杀死细胞，导致令人虚弱的渐进性神经退行性疾病。
在一项新的研究中，美国加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学与分子遗传学系的Douglas Black和同事们揭示出在大脑细胞中，并不是所有的蛋白聚集物都是有毒性的。他们报道在大脑中大量存在的一种被称作Rbfox1的RNA结合蛋白经历一种不同寻常的化学变化，从而在神经元中形成没有毒性的聚集物，而且这种聚集是Rbfox1完成它的这种至关重要的功能所必需的。它的功能就是在基因表达过程中剪接信使RNA（mRNA）。相关研究结果发表在2017年7月13日的Cell期刊上，论文标题为“Splicing Activation by Rbfox Requires Self-Aggregation through Its Tyrosine-Rich Domain”。
Rbfox1基因突变与一些家族性癫痫和自闭症谱系障碍存在关联，因此科学家们对理解Rbfox1如何控制大脑中的剪接感兴趣。这项新的发现也是比较重要的，这是因为Rbfox1的化学性质类似于被认为在几种神经退行性疾病中发挥着作用的那些蛋白，包括一种被称作FUS的蛋白。在ALS疾病中，FUS形成蛋白聚集物。
11.Cell：重大突破！增强子重编程导致胰腺癌具有转移能力doi:10.1016/j.cell.2017.07.007

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